张毅  上海市第十人民医院

王捷  江苏省人民医院/哥伦比亚大学医学院

研究背景

众所周知，心血管疾病是目前人类首要死因。高血压是全球最大的、可控的心血管危险因素。血压降低已被证明可显著降低心血管事件和死亡风险。然而，全球高血压的控制率仅为13.8%，我国的控制率也仅为16.8%。高血压患者药物治疗率低和依从性差是高血压未达标的主要原因。因此，我们急需寻找降压药物以外的非药物治疗方案。

2009年以来，经导管肾动脉去神经消融治疗（Renal Denervation, RDN）被反复作为降压药物治疗的替代方案在众多临床研究中进行验证。虽然经历了HTN-3研究的中性结果，但近几年来的随机对照临床试验（RCT）再次证实，不论在合并（HTN On-Med研究）还是不合并降压药物治疗（HTN Off-Med研究）的高血压患者中，RDN均可以显著降低患者血压。

此外，一项在全球3000余例的高血压患者中进行的真实世界研究（Global Simplicity Registry Study, GSR）的3年随访也表明，施行RDN术后3年仍可观察到患者血压的显著降低（诊室收缩压下降16.3 mmHg，动态血压收缩压下降9.4 mmHg），且安全性良好。但是， RDN治疗高血压的长期疗效和安全性尚缺乏高质量的RCT研究证据。

本项研究是SPYRAL HTN On-Med研究的预设分析（Pre-specified analysis），旨在通过RCT研究探讨RDN的长期疗效和安全性。

研究介绍

SPYRAL HTN ON-MED 研究是一项随机、单盲、假对照试验（NCT02439775），入组了25个中心的未控制高血压患者（诊室收缩期150~180 mmHg，且诊室舒张压＞90 mmHg；24小时动态收缩压140~170 mmHg；同时服用1~3种稳定剂量的抗高血压药物至少6周）。入组患者随机分配（1:1）到RDN治疗或假手术组（Sham）。对患者在术后3、6、12、24 和36个月进行随访。在12个月的随访后对患者和医生揭盲，Sham组的患者在12个月的随访后可以接受RDN手术。长期疗效指标采用36个月时随访的动态和诊室血压测量；采取患者的血样或尿样运用LC-Mass/Mass对抗高血压药物监测用于评估药物使用情况和药物依从性并以药物负荷指数（Drug Burden）来评价；安全事件评估长达36个月。

80例血压未控制的患者被随机分配接受RDN（n=38）或Sham手术（n=42）。在长期疗效评估方面，36个月的随访资料显示，当两组使用了治疗强度相似的抗高血压药物时[药物负荷指数：（2.55 ± 2.19）对（2.13 ± 1.15），P=0.26]，RDN组动态收缩压降幅显著高于Sham组[（-18.7 ± 12.4）mmHg对（-8.6 ± 14.6）mmHg；组间差异-10.0 mmHg，95% 置信区间（CI）-16.6 ~ -3.3，P=0.0039]。此外，36个月随访后，RDN组较Sham组动态舒张压平均降低-5.9 mmHg（95% CI -10.1 ~ -5.8，P=0.0055）；清晨血压降低-11.0 mmHg（95% CI -19.8 ~ -2.1，P=0.0016）；夜间平均收缩压降低-11.8 mmHg（95% CI -19.80 ~ -4.7，P=0.0017）。同时，随访期内未发现RDN相关的短期或长期安全问题。

因此，研究者得出结论，RDN治疗与Sham相对比，显著降低患者血压可达3年，且没有安全性问题，这一疗法可作为高血压患者药物治疗的替代方案。

研究点评

从HTN On-Med研究的3年随访结果，我们可以作以下6点思考：

01 当我们运用RDN治疗高血压时，如果降低10 mmHg收缩压，能使患者获益吗？

新近研究结果（Radiance Trio研究6个月随访结果）提示，RDN治疗可以使部分患者减少1~2种降压药物的使用。根据本项HTN On-Med 3年随访的数据，虽然样本量较小，但可以清晰地观察到10 mmHg的动态收缩压稳定和长期的降低。这一10 mmHg的降压作用具有药物治疗高血压完全不具有的属性，即不用考虑漏服或不规则服用药物、依从性、季节性调药、药物副作用等问题。

根据荟萃分析结果，10 mmHg的动态收缩压的下降可以带来至少20%的心血管事件风险降低和30%的脑卒中风险降低。所以RDN对高血压患者而言，具有显著的临床获益和重要的治疗价值，特别是对于那些高危、高龄、合并多种疾病，服药依从性不好或是服用多种药物的患者。

RDN将会是我们治疗高血压的第3种方法。在不久的未来，对于高血压患者我们应该可以提供给他们3种治疗选择：①生活方式干预；②药物治疗；③RDN或其他微创治疗。

随着循证医学证据的积累，将会有RDN/器械治疗高血压的指南诞生，上述3项选择各有利弊，但医生的判断和患者的意愿（Patient Prefence）一定会是在决定采用哪一种治疗时的重要因素。本项研究已证明了RDN 3年后仍有降压的获益，但是否能将这一获益“终生装进了口袋里”，尚待更长期的观察。

02 Always-On：全天候获益，抗高血压药物不具有的属性

从24小时动态血压数据上看，我们可以清晰地通过下图明确展示RDN带来的全天候降压效果（Always-On）。特别需要指出RDN的两项获益：
1） 夜间动态收缩压 RDN三年后，夜间收缩压仍减低11.8 mmHg。既往研究证实，相比于24小时与白天的平均血压，夜间平均血压水平与心脑血管事件具有更紧密的联系。因此，RDN带来的稳定夜间平均血压的下降，具有带来进一步心脑血管获益的可能。
2） 晨峰动态收缩压 清晨是心血管疾病的高发时段，晨峰血压的降低也被既往研究所证实具有显著降低脑卒中风险的临床价值。通过本项研究，RDN可稳固/长期地降低晨峰血压达11 mmHg，这一效果具有重要的降低脑卒中风险的潜在临床获益价值，但仍需要进一步研究证实。


03 Always-On：长期获益

RDN术后是否存在肾动脉周围神经的再生，进而导致患者血压反弹，一直是对RDN疗法的一项质疑。在动物模型进行的研究结果显示，对RDN术后是否有肾动脉周围神经的再生存在争议，实验具有正反两方面的证据。虽然GSR从真实世界研究的角度提供了3年随访的证据，但是我们尚缺乏长期RCT研究的证据。

本项HTN On-Med3年随访研究给予了我们肯定的答案：与假手术对照组对比，3年随访后RDN仍可较假手术组多降低10 mmHg的动态收缩压。从这个小样本的RCT研究中，我们可以得到长期获益的结论；从这一试验结果中可推导出RDN术后，在人体至少3年尚未有肾交感神经发生具有功能恢复的再生。

04 药物负荷指数（Drug Burden）在RDN研究中的重要性

约在1年前，Spyral试验的研究者通过“胜率分析”并引入Drug Burden的概念[Kandzari DE et al：EuroIntervention. 2021, 16(18): e1496-e1502]，重新评价了其Sypral On-Med Study的中期临床数据。

在本项研究中，我们能看到Spyral On-Med对其临床试验随访方案做了切实修正并加以分析。这些改进包括更长期的随访（建立在有处方收集和尿检等操作的基础之上）、引入Drug Burden（甚至用了四种不同的计算方式）。

这里面包含随访期限、随访措施、新的分析概念等诸多因素，但其核心原则只有一条：要证实“在同样的条件下，RDN真实有效性”。“同样的条件”既包括基线血压一致，也包括用药水平一致。

基线血压一致非常好理解，因为这一研究就是要比较手术组和假手术对照组RDN术后血压的降低差异，在相同的基线水平下比较才有意义。问题的难点在于如何论证用药水平一致？

对此，这一研究引入了Drug Burden这一概念。然而，我们认为本研究并没有在研究的起始阶段，即随访的前6个月认识到Drug Burden在研究中的重要性，没有做好确保用药水平一致的准备，没有考虑到不同组别药物使用不一致带来的巨大影响，解决这一问题的方法之一是拉长随访期限。可举的证据是：在12个月随访时没有做尿检/血检；这80位患者在中期数据分析阶段时的用药依从性是60%左右，而这项研究所披露的24、36个月时药物依从性分别是82% （手术组），88% （对照组）和77% （手术组），93% （对照组）。从这一差异中，也能看到Spyral试验的研究者对患者服药依从性变得更为重视。

05 Drug Burden可以用来评价和解释RDN手术组和假手术组间的效果差异

非常有意思的是，在这一研究所报告的数据中，在第3个月和第12个月的这两个时间点上，用药量通过Drug Burden计算，假手术组多于手术组，（P值分别是0.044 和0.09，具有显著性差异或接近有显著性差异），表明用药水平并不一致（见下表），而正是在两个时间点上，手术组和假手术组之间的降压差异没有统计学意义（见下图）。结合下表和下图可见，只有两组间的用药水平一致时，才可排除药物对RDN降压作用的干扰，即在6个月、24个月和36个月时显示出RDN的降压效应。



用药强度的一致是在RDN研究中必须严格控制的成败因素。药物指数如Drug Burden既是个必要的临床终点，又是一个强有力的工具，既可以来管控在同样用药水平上，评价RDN的功效；又可以在手术组和假手术组之间没有降压差异的时候，指明其主要原因。因此，我们仔细剖析这些数据，就可以进一步认识到Drug Burden用来评价RDN手术组和假手术组效果差异的重要意义。

06 再次确认了RDN 手术的安全性

在36个月的随访中，手术组发生一例高血压危象脑卒中；假手术对照组有一例不明原因的死亡。未见有其他不良事件。对5769例施行了RDN手术的患者所进行的荟萃分析结果表明，发生术后需要肾动脉介入治疗的概率为0.2%。


研究启示

照抄Spyral On-Med原方案，可能会在临床试验上面临巨大挑战

目前，国内正在开展多项RDN临床试验，特别是有一些基于Spyral产品设计理念开发的RDN产品（如电极数的差异），并借鉴其Spyral On-Med临床方案开展临床试验。但是照抄Spyral On-Med原方案，可能会在临床试验中面临巨大挑战。

Spyral On-Med的研究者可以通过引入Drug Burden的概念，并且与有关的法规机构沟通协商，调整方案，通过拉长随访期限来实现对RDN产品有效性和安全性的验证。

需要注意的是，Drug Burden终点的应用基础在于有着严格的随访方案设计和执行力，特别是确保处方收集、及时尿检/血检等操作的落实。是否建立起包含尿检/血检在内的严格随访体系，是否能够提供统一的降血压药物[国内医院常见的降血压药品超过170种，即便同一化学名不同商品名的降血压药效果都不尽相同。Wang Y et al: . J Cardiovasc Pharmacol 2021; 78(4): 581–596]，都存在着巨大的挑战。RDN试验需要遵循 “在同样的条件下，RDN的真实有效性”这条原则，研究者要有明确/严格的方案和措施来应对。（本文形成过程中，作者与易凯资本刘慎翔进行过讨论）



作者简介

王捷 江苏省人民医院 / 美国哥伦比亚大学 教授
王捷，毕业于纽约医学院，在杜克和哈佛大学博士后/临床训练。曾担任美国哥伦比亚大学助教授、副教授，南京大学教授，南京大学医学院院长，美国 Skirball 心血管研究中心主任, 江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院常务副院长、副院长等。现为江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院教授。已发表专业论文, 论著及摘要两百余篇, 拥有四十余项专利。是心衰和器械治疗高血压领域中的国际著名专家。任美国、英国及日本多家权威专业刊物的编委和评审。且发起和参与了十家以上创新医疗器械和生物医药公司。

张毅 上海市第十人民医院心脏中心 副主任医师 高血压中心主任
张毅，上海市第十人民医院心脏中心 副主任医师 高血压中心主任；上海市优秀技术带头人；同济大学研究员、副教授、博士研究生导师；中华医学会内科学分会 青年副主任委员；上海医学会心血管病分会高血压学组 副组长；中国心血管医生创新俱乐部 执行委员。已发表SCI文章81篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文56篇，H-index 23。主持国自然基金3项。曾获上海市青年卫生系统最高奖银蛇奖提名奖，中国中医药促进会科技进步一等奖，中华医学科技进步二等奖。



关于信迈

“信迈医疗”是基于中国本土、拥有全球视野和运作能力的创新医疗器械企业，由全球心血管领域顶尖专家、南京大学医学院原院长、江苏省临床医学研究院原常务副院长、江苏省人民医院、哥伦比亚大学医学院心脏科王捷教授和资深医疗产业人金克文共同创建; “锦江电子”在早期即深度参与并长期支持;获得了包括软银中国资本、元禾原点、红杉中国、聚明创投、翼朴资本、普华资本、思邈资本、春华资本和鼎珮集团等知名投资机构的投资。“信迈医疗”具有完备的产品管线，涵盖高血压、心衰、心律失常、重症哮喘、慢阻肺、肺部早期肿瘤/小结节等重大疾病。正在开展的两项临床注册试验分别是：全球唯一的肾神经标测/选择性消融系统治疗高血压的SMART Study和独创的支气管射频消融系统治疗重症哮喘的BATA Study。这两款产品均进入国家药品监督管理局创新医疗器械特别审查程序（“绿色通道”）。